Contexte

Contrairement aux agents infectieux traditionnels tels que les virus, les bactéries, les parasites ou les champignons, les prions sont des agents infectieux non conventionnels composés uniquement d’une protéine ayant une conformation tridimensionnelle alternative et ne contenant pas de matériel génétique tel que l’ADN ou l’ARN [1-4].

La forme physiologique de la protéine prion (PrPC) se trouve dans les cellules saines, en particulier dans le système nerveux. Cependant, dans les maladies à prions, la PrPC subit des changements de conformation, se repliant dans une conformation pathogène connue sous le nom de PrPSc. La caractéristique unique de la PrPSc est sa capacité à agir comme un modèle, induisant un mauvais repliement de la PrPC dans la conformation pathologique de la PrPSc et un agrégat. La capacité de la PrPSc à se modeler et à se convertir lui permet de s’autopropager et de se propager au sein d’un organisme ainsi qu’entre les individus sans impliquer le matériel génétique traditionnel [5,6]. L’accumulation d’oligomères et d’agrégats de PrPSc, qui perturbe la fonction cellulaire au fil du temps, induit une perte neuronale et une vacuolisation, conduisant finalement à des troubles neurodégénératifs. La propagation de la PrPSc contribue à l’aspect spongiforme de l’architecture cérébrale observée chez les personnes affectées par les prions, qui est une signature des maladies à prions.

Les maladies à prions, également appelées encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST), sont un groupe de troubles neurologiques rares et mortels qui affectent à la fois les humains et les animaux. Les maladies à prions humaines (maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ), maladie de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, etc.

La protéine prion mal repliée est remarquablement résiliente et peut résister aux méthodes de décontamination standard, ce qui rend ces agents pathogènes difficiles à contrôler. Les caractéristiques spécifiques des prions rendent les maladies à prions particulièrement difficiles à cibler à l’aide des approches thérapeutiques traditionnelles, ce qui fait qu’à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement approuvé pour ces maladies.

Points forts de l’article

Cet article rassemble une partie des travaux réalisés dans le cadre du projet Proteomar qui vise à explorer la chimiodiversité marine à la recherche de métabolites bioactifs contre les prions.

Un criblage d’activités biologiques, réalisés avec 166 extraits d’organismes marins tropicaux (invertébrés, macroalgues) et 3 cyclolipopeptides de microorganismes contre les prions de levure a mis en évidence le potentiel des éponges de la famille des Verongiida pour empêcher la propagation des prions.

Suite à ces premiers résultats encourageant, une étude chimique approfondie a été menée sur l’éponge Suberea laboutei de Wallis et Futuna, permettant d’isoler 6 composés de la famille des bromotyrosines, dont 4 actifs contre les prions de levures.

Cette famille chimique paraissant très prometteuse, 16 autres dérivés de bromotyrosine et de bromophénol précédemment isolés à partir d’éponges Verongiida ont été testés contre les prions de levure, démontrant le potentiel de 6 composés supplémentaires.

Figure 2. Structures of the isolated compounds 1–6 from Suberea laboutei.

Ces 10 molécules candidates ont ensuite été étudiées pour leur activité contre les prions dans les cellules de mammifère, permettant d’identifier pour la première fois la capacité de 6 dérivés de bromotyrosine à réduire la propagation du prion PrPSc et la capacité de 2 d’entre eux à réduire le stress du réticulum endoplasmique.

La découverte de ces deux activités biologiques chez ces dérivés de bromotyrosine sont décrites ici pour la première fois, offrant une nouvelle perspective thérapeutique pour les patients souffrant de maladies à prions qui sont actuellement incurables et par conséquent mortelles. Les molécules identifiées ici pourraient également être bénéfiques pour une gamme plus large de maladies, car l’agrégation des protéines et le stress du RE sont également des caractéristiques des maladies de mauvais repliement des protéines telles que les maladies de Parkinson et d’Alzheimer.

Référence

Sinane, M.; Grunberger, C.; Gentile, L.; Moriou, C.; Chaker, V.; Coutrot, P.; Guenneguez, A.; Poullaouec, M.-A.; Connan, S.; Stiger-Pouvreau, V.; Zubia, M.; Fleury, Y.; Cérantola, S.; Kervarec, N.; Al-Mourabit, A.; Petek, S. & Voisset, C. Potential of Marine Sponge Metabolites against Prions: Bromotyrosine Derivatives, a Family of Interest. Mar. Drugs 2024, 22, 456.

https://doi.org/10.3390/md22100456

Cette publication a fait l’objet de plusieurs travaux de médiation et de valorisation :

– Dans la revue The Conversation

– Sur le site du Mag’ IRD

– Sur le site de l’UBO